睡眠是健康维护的重要生理过程，但现代生活方式常导致睡眠质量下降，进而引发多种健康问题。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF），即睡眠结构的中断，往往与阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、衰老以及神经退行性疾病相关。长期的睡眠中断已证实与多种生理功能障碍有关，包括代谢、认知、心血管和免疫功能紊乱。例如，睡眠中断可能改变大脑代谢，干扰代谢激素（如瘦素和胃饥饿素）的调控，从而导致认知功能障碍和2型糖尿病的发生。此外，长时间的睡眠中断会造成组织细胞的损伤与死亡，且睡眠呼吸暂停患者常伴有肠道屏障和微生物群的失衡。因此，解决睡眠障碍对预防代谢功能障碍至关重要。

2024年8月19日，四川大学华西医院李涛教授团队联合中国科学技术大学曹洋教授及新疆自治区人民医院李南方教授，在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的研究文章。该研究聚焦于普遍存在的睡眠问题——睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF）对葡萄糖代谢稳态和认知功能的影响，首次揭示了南宫28中乙酸在SF中维持糖代谢稳态和认知功能的重要作用。研究系统分析了乙酸如何通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解和三羧酸循环，调控葡萄糖代谢，进而维持SF中的代谢稳态和认知功能。

研究人员利用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对活动自由的小鼠进行间歇性刺激，以建立慢性SF模型。同时，采用塔望科技的能量代谢系统，实时监测动物的进食量和活动量。研究发现，SF小鼠表现出葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，具体表现为糖耐量下降、胰岛素敏感性降低，以及脑内葡萄糖的摄取和利用障碍。

随着SF状况的加重，研究还发现小鼠肠道内的乙酸生成相关菌群显著变化。通过核磁共振碳谱（13C-NMR）和13C-Flux分析，研究者观察到下丘脑乙酸水平上升，以及乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）表达显著下降，从而导致乙酸在下丘脑的积累。外源性提升全身及下丘脑乙酸水平能够改善SF小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，还能增进学习和记忆等认知功能。而降低乙酸水平则加剧SF小鼠的代谢与认知异常，暗示乙酸能够通过适应性增高，改善由睡眠障碍导致的糖代谢异常及认知损伤。

此外，研究发现ACSS1在星形胶质细胞中特异性表达，在SF小鼠中，其基因敲除小鼠的葡萄糖代谢和认知功能均优于野生型小鼠。下丘脑的室旁核（PVN）也表现出明显的星形胶质细胞激活，并且PVN与海马之间存在神经结构与功能的连接。针对PVN区域乙酸水平的调控，能够显著改变SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，证实了其在代谢与认知功能中扮演的重要角色。

通过体外实验，研究者发现乙酸不仅能增强星形胶质细胞的葡萄糖摄取，而且提高丙酮酸羧化酶（PC）的活性，从而促进糖酵解和三羧酸循环（TCA）。基于分子动力学模拟的研究结果显示，乙酸小分子与PC蛋白的结合序列具有特异性。进一步的治疗实验显示，乙酸能显著改善SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠及db/db糖尿病小鼠的葡萄糖耐量与胰岛素敏感性。

综上所述，该研究证明了乙酸通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶活性，改善SF小鼠的葡萄糖代谢稳态与认知功能，揭示了乙酸在维持睡眠紊乱中的代谢稳态及促进认知功能的新机制。这项研究也成为了《Cell Metabolism》的封面文章，展现了南宫28在生物医学研究中的潜力。

四川大学华西医院的李涛教授及其团队、中国科学技术大学的曹洋教授和新疆自治区人民医院的李南方教授是该论文的共同通讯作者，而贺琴琴、戢力维等则为共同第一作者。